FDA向乐敦制药发出警告信，其越南工厂眼药水因环境监测数据造假和无菌缺陷被认定违反CGMP

这封信针对谁、到了什么阶段

原文事实：这是FDA于2026年10月14日发给乐敦制药会长山田邦雄的警告信（编号320-27-06），针对其在越南的药品生产设施Rohto-Mentholatum (Vietnam) Co., Ltd.（FEI 3008808745），检查于2026年4月6日至14日进行。信中说明因CGMP不符合，其药品按FD&C法案501(a)(2)(B)条被认定为掺假。 [1]

原文事实：信件披露的后续处置包括：2026年7月14日企业对全部在美销售批次发起自愿召回（原因是缺乏无菌保证）；FDA于2026年8月13日将该企业所有拟输美药品列入进口警示66-40；企业承诺暂停该设施对美市场的药品生产。 [1]

洁净雷达判断：据此判断，对生产与质量岗位而言，这不是一次孤立的检查缺陷通报，而是数据完整性系统性失效直接导致停产的完整案例链：检查发现造假—召回—停产—进口警示—警告信。信中明确要求企业说明是否打算恢复对美生产，若恢复须先完成全部CAPA并通知FDA，恢复前提不是简单整改几条缺陷。 [1]

环境监测与清洁记录造假为何使产品影响评估不可用

原文事实：检查发现系统性数据造假：SOP要求每批后进行多点表面采样，企业承认多次向实验室提交未暴露的培养皿且未实际采样，人员监测同样以未暴露平皿冒充采样；还存在活性空气采样点位错误却记录为按要求点位采集的情况。检查期间企业自报所有EM和PM采样除一次漏水偏差外均为0菌落，而检查期间实际读取平皿出现大量微生物生长，包括约25次ISO 5级超标。 [1]

原文事实：清洁记录方面，SOP要求对ISO 5表面进行清洁并说明信中以(b)(4)遮蔽的部分内容，2026年1月23日、1月30日、3月10日、3月21日的清洁记录被管理层确认为未实际执行、记录虚假。FDA明确拒绝企业回复中以历史EM数据作为质量指标支持产品影响评估的做法，理由是伪造的EM数据不能用于趋势分析。 [1]

洁净雷达判断：据此判断，这封信用具体案例回答了一个常见争议：已投放批次的环境监测数据被证明造假后，能否用历史趋势数据做产品影响评估。FDA的立场是不能，且多层记录、多名员工、长时间跨度的造假被视为系统性质量失败和高管层责任问题，而不只是程序漏洞或个人行为。做类似偏差评估时应核对取样全链条证据（平皿交接、培养、读数签名），而非仅看数据趋势结论。 [1]

核对建议：建议企业质控和微生物实验室以此信为参照，核对微生物采样培养基的全链条管理设计：唯一标识、各环节签名、时间记录、培养皿数字化时间戳照片、读数签名及QA例行监督——这些正是FDA在本信中逐项列出的整改要求，可对照检查本实验室是否存在可被规避的环节。 [1]

无菌工艺缺陷与批放行决策问题

原文事实：检查还记录了多批次、多名操作员、多日期的差无菌行为：穿洁净服的操作员站在ISO 5区内捡起暴露的开口无菌瓶重新投入瓶供给而非拒收；操作员多次在未记录干预中于开口瓶和关键表面正上方直接操作；部分使用的开口无菌包装组件袋移出ISO 5区后在ISO 7区存放再投入后续批次，且未记入批记录。设备设计方面，信中指出某设备位置阻碍了向无菌包装组件的单向流，导致ISO 5保护不足，企业也承认烟雾试验存在缺陷。 [1]

原文事实：调查程序方面，两批无菌眼科产品的100%目检不合格率超出总拒收限值，企业未做完整100%复检，仅对每批(b)(4)支复检，调查未表征颗粒性质与来源即放行并销往美国市场。信中还指出自2019年以来收到大量消费者投诉，包括渗漏、烧灼刺痛、异物感等，企业对这些投诉的纠正措施栏记录为"no need"或"NA"。 [1]

洁净雷达判断：据此判断，FDA在信中把两条线连在一起：一方面无菌行为和设备设计缺陷削弱无菌保证，另一方面OOS/拒收趋势下的放行决定未在调查中充分论证。对从事偏差调查和批放行的读者，可核对的直接对象是：目检拒收率异常时是否做全量复检、颗粒的定性鉴别是否通过分析测试确认、放行前是否回应了不良质量趋势。信中明确指出企业对外部实验室红外分析未能确定颗粒成分来源这一事实的回应不充分。 [1]

标签宣称与OTC专论M018的合规问题

原文事实：除CGMP外，FDA认定七款"ROHTO® Cooling Eye Drops"产品为未经批准的新药和标识违规药品：这些产品若按505G非处方专论路径销售，须符合非处方眼科药品专论M018的条件，而其宣称超出M018允许范围——所有产品名称含"Cooling"、标签称"cools eyes"、网页称强化脂质膜改善泪膜稳定性、部分产品宣称缓解数字视疲劳症状、保护角膜细胞免受UV和蓝光损伤、以及"soothes up to 8/12 hrs"等时限性功效宣称。 [1]

原文事实：此外，FDA认定标签含误导性表述：网站使用类似FDA标志的"FDA"字样暗示获批或背书；网站宣称"Our manufacturing practices are US FDA GMP Compliant"及"GMP Compliance guarantees our eye drops are 100% sterile"。FDA说明CGMP合规不能在标签中暗示或明示，且基于时点性CGMP判定不能保证永久合规或100%无菌。 [1]

洁净雷达判断：据此判断，本信对非处方眼科产品出口美国的注册与法规岗位有直接参考价值：即使产品按OTC专论路径（无需批准文号）销售，宣称范围仍严格受M018约束，"冷却"、数字视疲劳、角膜保护、时限功效等宣称都会使产品落入未批准新药范畴；同时网站上宣称GMP合规或100%无菌本身即可构成标识违规。做美国上市宣称审核时，可逐条对照M018允许的用途清单，并把营销、网页和社交媒体文案纳入审核范围——本次判定依据正是官网和Instagram内容。 [1]

后续要求与适用边界

原文事实：FDA要求企业在收到信后15个工作日内书面回复，包括：独立的实验室体系和文件体系评估及CAPA、由合格顾问监督的微生物采样管理CAPA、CAPA程序独立评估、抗菌效力试验（AET）程序独立审查、清洁消毒程序评估、全面数据完整性调查与风险管理策略、目检程序整改，以及至少两年由合格顾问开展的年度审计承诺。FDA还要求企业聘用符合21 CFR 211.34的顾问进行六体系全面审计。 [1]

洁净雷达判断：适用边界方面需注意：本信是对单一设施的个案认定，所列违规不构成对所有企业的普遍新要求，FDA在信中两次强调这不是企业全部违规的完整清单；部分具体参数（如采样点位数、清洁频次、复检数量）在公开版中以(b)(4)遮蔽，本站不还原、不推算这些数值。信中引用的FDA无菌工艺指南和数据完整性问答指南是可公开获取的参考资料，读者可按信中链接核对原文。 [1]

核对建议：建议从事出口美国无菌眼科产品生产与质量管理的人员据此核对三方面资料：本企业EM/PM原始记录与采样执行的可追溯性证据、目检拒收调查中颗粒鉴别的分析测试支持、以及美国市场宣传物料中的功效和合规性宣称是否符合M018。核对目的是识别是否存在与本信缺陷同类的可被质疑环节，而非将本信个案要求直接套用为本企业标准。 [1]

参考文件

[1] Rohto Pharmaceutical Co., Ltd.